di Salvatore Vicedomini
La Cachessia neoplastica è una sintomatologia complessa metabolica estremamente grave, contrassegnata da una progressiva perdita di peso, diminuzione di massa muscolare, affaticamento, anoressia e modificazioni metaboliche, a cui non si pone rimedio con terapie di nutrizione convenzionale. Colpisce più del 70-80% dei pazienti oncologici in stato metastatico avanzato ed è la causa di oltre il 30% dei decessi associati ai tumori. Fondamentalmente è causata da citochine infiammatorie(proteine che regolano la comunicazione tra le cellule immunitarie) rilasciate dal cancro, portando ad un bilancio energetico negativo e danneggiando le risposte ai trattamenti chemioterapici. I suoi meccanismi molecolari, che sono alla base della sua azione, sono rimasti per molto tempo difficili da individuare, costituendo sempre un limite per lo sviluppo di terapie efficaci. A dare una svolta a questo enigma ci ha pensato un gruppo di ricercatori dell’Università di Torino e dell’Università del Piemonte Orientale che ha individuato in una disfunzione dei mitocondri, sedi primarie energetiche delle cellule, il meccanismo molecolare che genera la cachessia tumorale. Lo studio dal titolo “Impaired cAMP–PKA–CREB1 signalling drives mitochondrial dysfunction in skeletal muscle during cancer cachexia”, pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Metabolism è stato svolto presso il Molecular Biotechnology Center (MBC) e il Dipartimento di Biotecnologie e Scienze della Salute (DBMSS) dell’Università di Torino, in stretta collaborazione con il Dipartimento di Medicina Traslazionale (DiMeT) dell’Università del Piemonte Orientale e finanziato principalmente da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, nonché dal programma PNRR – Age-It “Ageing Well in an Ageing Society”. Il lavoro sperimentale ha interessato un folto gruppo polifunzionale coordinato da Andrea Graziani , Professore Ordinario di Biochimica dell’Università di Torino, e diretto da due primi nomi che corrispondono a Elia Angelino, ricercatore dell’Università del Piemonte Orientale, e da Lorenza Bodo, dottoranda dell’Università di Torino, insieme a ricercatori e ricercatrici delle Università di Torino, del Piemonte Orientale, di Milano, dell’Ospedale San Raffaele, e dell’Università di Padova dove è presente un’importante banca dati di tessuti di pazienti, oltre alla fondamentale collaborazione di Vittorio Sartorelli del National Institutes of Health (NIH, USA).
I processi identificativi della Cachessia potrebbero essere riconducibili non solo ai pazienti oncologici, ma anche in altre situazioni contraddistinte dalla perdita di tono muscolare come ci ha confermato Graziani : “questo lavoro ha una duplice valenza , una nei pazienti oncologici con la perdita di contrattilità muscolare, e l’altra come modello nella sindrome della sarcopenia che causa la perdita di produrre energia e la perdita progressiva e generalizzata di massa muscolare , legata essenzialmente all’invecchiamento, oltre ad altre patologie; per cui ritenendo che i meccanismi molecolari siano analoghi, siamo sempre stati in stretta collaborazione con i colleghi di Padova. Questa ricerca – ha continuato il professore- è iniziata per caso circa sei anni fa durante uno studio sempre in ambito della Cachessia, ma per altri obiettivi. Durante la sperimentazione, che fu condotta in vitro, era stato attivato come controllo il sistema adrenergico, utilizzando l’Adrenalina , e fu constatato che i fattori rilasciati dal tumore modificavano il comportamento delle cellule muscolari, ossia rispondevano meno all’azione dell’Adrenalina . Questa osservazione fu determinante perché fornì un dato importante per far si da indirizzare la ricerca verso l’analisi della Disfunzione Mitocondriale del muscolo scheletrico della Cachessia”.
La Cachessia tumorale ha come caratteristica peculiare l’atrofia muscolare scheletrica che fondamentalmente compromette profondamente la qualità di vita di qualsiasi paziente limitando notevolmente anche gli esiti del suo trattamento, ma i fattori a monte purtroppo rimangono ancora poco chiari. A tal proposito il professore ha precisato: “ La cachessia è una sindrome multifattoriale causata dal tumore e coinvolge molti altri organi e diversi fattori inducendo una riduzione delle risorge energetiche per tutto il sistema muscolare. Si pensa che la causa di tale fenomeno sia dovuta al fatto che sia le cellule tumorali che quelle del sistema immunitario, che contrasta la neoplasia, avendo bisogno di immagazzinare energia, sotto forma di nutrienti, la sottraggono alle cellule muscolari, specialmente quelle del tessuto adiposo, che costituisce la fondamentale riserva di energia che un mammifero come la nostra specie possiede. In effetti tale fenomeno, da considerarsi come una “competizione energetica” è da ritenersi un po semplicistica, ma fondamentalmente la più veritiera . Ci sono inoltre altre patologie che scatenano la cachessia – ha aggiunto Graziani– come i pazienti colpiti da infezioni virali croniche, ad esempio quelli affetti dalla sindrome di AIDS, alcuni che soffrono di insufficienza renale o insufficienza cardiaca e soprattutto, pazienti di insufficienza polmonare. In definitiva sono patologie caratterizzate da un’infiammazione cronica che consuma energia e, andando nello specifico dello studio, si è osservato che la riduzione di produrre energia avviene sempre prima della diminuzione della massa muscolare”.
Oltre questa osservazione, questo studio ha anche rilevato un’informazione in più come ha sottolineato il professore: “Ci si è focalizzati sulla sequenza di eventi attraverso i quali i mitocondri ricevono informazioni dalla cellula e si è constatato che una di queste vie di comunicazione funziona molto meno nel muscolo cachettico; ma si è riscontrato che ristabilendola riprendeva la capacità del muscolo di produrre energia, ossia avevamo scoperto un meccanismo che regola direttamente la capacità di generare energia. Quindi abbiamo ritenuto che, riscrivendo questo meccanismo con un intervento farmacologico o genetico, si poteva far riacquistare energia al muscolo dando la possibilità al paziente di condurre un’esistenza normale pur continuando a persistere la neoplasia. Dal punto di vista clinico tutto ciò è importantissimo perché oggi, i pazienti di cancro hanno una percentuale di sopravvivenza nel tempo che è di gran lunga superiore rispetto agli anni passati, infatti spesso si verifica una cronicizzazione del tumore alternando periodi di remissione a fasi di progressione. Quindi, controllare o eliminare la Cachessia per questi pazienti significherebbe reggere con maggior forza muscolare sia le chemioterapie che le emergenti immunoterapie. Inoltre – ha proseguito Graziani – bisogna precisare che fra tutti i muscoli, anche se tutti sono importanti, quello da cui noi principalmente dipendiamo è il muscolo diaframmatico, la cui funzione ha un effetto sistemico permettendoci di respirare, ragion per cui i pazienti cachettici, perdendo l’energia e diminuendo la massa di questo muscolo, respirano con maggiore difficoltà peggiorando nettamente la qualità della loro sopravvivenza”.
Nello specifico i ricercatori hanno scoperto che la disfunzione mitocondriale dei muscoli cachettici contribuisce in maniera importante a generare l’atrofia muscolare scheletrica nella cachessia tumorale ed è provocata dall’inibizione dell’attività della proteina chinasi A c AMP (adenosina monofosfato ciclico), contribuendo alla sottoregolazione di una rete trascrizionale fondamentale per mantenere integra la stessa funzione mitocondriale . A tal proposito il professore Graziani ha dichiarato: “Gli esperimenti in vivo, condotti su animali da laboratorio, hanno dimostrato che inibendo la fosfodiesterasi 4 (PDE4), – (una famiglia di geni che codificano per un enzima) – in particolare l’isoforma PDE4D, come bersaglio terapeutico, si riesce a ristabilire la capacità del muscolo di produrre energia. Questo dimostra – ha concluso Graziani – che si è riusciti a trovare un tallone di Achille della Cachessia perché la nostra ricerca è risultata mirata a individuare un solo gene come bersaglio per una futura terapia evitando l’insorgenza di eventuali effetti collaterali”.
Questa ricerca certamente apre delle strade per proseguire con nuovi studi mirati a sintetizzare nuovi farmaci atti a contrastare la perdita di energia del sistema muscolare , specialmente per i pazienti oncologici in contesti clinici, con l’obiettivo di contrastare la cachessia e migliorare la qualità della loro sopravvivenza.
