Un peptide finora considerato presumibilmente innocuo potrebbe contribuire allo sviluppo del morbo di Alzheimer. E’ quanto sostiene Jevgenij Raskatov dell’Università della California a Santa Cruz in un commento pubblicato su ChemBioChem. Secondo l’autore, il peptide P3, “cugino trascurato” della beta-amiloide (A), e’ in grado di formare aggregati e fibrille microscopiche, interagire con A modulandone accumulo e tossicita’, ed essere potenzialmente neurotossico.“Il peptide P3, molto probabilmente, non e’ l’innocente spettatore che si pensava comunemente. C’è ancora molta ricerca da fare. Ma questo potrebbe rivoluzionare la ricerca sull’Alzheimer – ha affermato Raskatov -. P3 e’ un distinto peptide aggregante che e’ di per se’ potenzialmente neurotossico e potrebbe contribuire alla malattia di Alzheimer”. L’Alzheimer e’ la malattia neurodegenerativa piu’ diffusa al mondo, con circa 35 milioni di persone colpite e costi globali superiori a 800 miliardi di dollari l’anno. Si prevede che il numero di pazienti possa raddoppiare entro il 2050. La maggior parte degli oltre 400 studi clinici condotti finora ha preso di mira la beta-amiloide, spesso con risultati modesti o fallimentari e con effetti collaterali gravi, tra cui emorragie e ictus. Il peptide A deriva dalla scissione sequenziale della proteina precursore dell’amiloide (APP) ad opera degli enzimi -secretasi e -secretasi. I frammenti piu’ studiati sono A40 e A42, quest’ultimo piu’ incline all’aggregazione e alla tossicita’. Le terapie attuali comprendono inibitori della colinesterasi e antagonisti del recettore NMDA, che alleviano temporaneamente i sintomi senza rallentare la progressione della malattia.
Anche le recenti terapie anticorpali contro A, come Lecanemab e Donanemab, hanno mostrato benefici limitati. “I progressi sono stati estremamente lenti e lo stato attuale della terapia per l’Alzheimer lascia molto a desiderare – ha ricordato Raskatov -. Abbiamo bisogno di approcci radicalmente nuovi al problema”. Il peptide P3 e’ prodotto da una via alternativa di processamento della stessa APP, mediata dagli enzimi -secretasi e -secretasi. Raskatov ha proposto di definirlo ‘-amiloide’ (A) per distinguerlo chiaramente da A. In passato si era ipotizzato, senza verifica sperimentale, che P3 fosse non amiloidogenico, non tossico e solubile in acqua, e che quindi si dissolvesse nel cervello. Negli ultimi cinque anni il laboratorio di Raskatov ha pubblicato tre studi dimostrando che P3 e’ almeno altrettanto capace di A di formare depositi amiloidi, e può farlo piu’ rapidamente. E’ stato inoltre osservato che P3 e’ potenzialmente tossico per i neuroni, sebbene in misura inferiore rispetto ad A. I risultati sono stati convalidati ed estesi da un laboratorio indipendente nel Regno Unito, mentre altri gruppi stanno iniziando a studiare le interazioni tra A e A. David Teplow, professore emerito di Neurologia presso l’UCLA, in una valutazione indipendente del lavoro, ha sottolineato che la tradizionale convinzione che la beta-amiloide sia l’unica causa della malattia e’ oggi oggetto di revisione: “Questa rivalutazione ha conseguenze di vasta portata sia per la scienza di base che per la ricerca clinica sulle cause e il trattamento del morbo di Alzheimer”. Raskatov ha inoltre rilevato che alcuni articoli scientifici hanno citato erroneamente il lavoro del suo laboratorio come prova dell’innocuita’ di P3: “Questo e’ esattamente l’opposto di cio’ che abbiamo effettivamente dimostrato. Rimaniamo all’oscuro su come questa grande confusione possa essersi verificata. Chiaramente, c’e’ ancora molto lavoro da fare”.
