Nuova luce sui meccanismi molecolari che regolano il Dna extra-cromosomale nei tumori grazie a uno studio guidato da un gruppo di ricerca dell’Istituto nazionale di fisica nucleare (InfN) e dell’Università degli Studi di Napoli Federico II. La ricerca, pubblicata su Nature Communications, utilizza modelli della fisica dei polimeri per analizzare la complessa organizzazione e il comportamento del Dna extra-cromosomale.
Lo studio combina strumenti della biologia molecolare e della fisica teorica per approfondire i meccanismi coinvolti nei processi tumorali e individuare nuove chiavi di interpretazione del comportamento delle cellule cancerose.
Il ruolo degli ecDNA nei tumori
Le cellule tumorali possono contenere piccole molecole di Dna circolare localizzate al di fuori dei normali cromosomi, chiamate ecDNA, dall’inglese extra-chromosomal circular DNA. Queste molecole possono trasportare oncogeni, cioè geni coinvolti nello sviluppo del tumore, insieme a elementi regolatori.
La presenza degli ecDNA può contribuire ad aumentare l’espressione genica e, di conseguenza, favorire la crescita delle cellule tumorali e la loro resistenza alle terapie.
Il gruppo di ricerca ha studiato in particolare le interazioni tra gli ecDNA e BRD4, una proteina coinvolta nella regolazione dell’espressione genica.
“Abbiamo utilizzato modelli di fisica dei polimeri per descrivere le interazioni tra gli ecDNA e BRD4, una proteina coinvolta nella regolazione dell’espressione genica”, spiega Mario Nicodemi, professore della Federico II e ricercatore dell’InfN, che ha guidato la ricerca.
Il meccanismo dei condensati biomolecolari
BRD4, grazie alla sua capacità di mediare interazioni tra molecole di Dna e altre proteine, può favorire la formazione di condensati biomolecolari. Si tratta di strutture molto dinamiche che consentono di concentrare rapidamente molecole e organizzare reazioni e che, secondo lo studio, possono avere un ruolo rilevante nell’evoluzione del tumore.
“Chiarire quali sono questi meccanismi di interazione è di fondamentale importanza per comprendere come poter interferire con essi e disinnescare gli oncogeni in queste cellule tumorali”, aggiunge Nicodemi.
Il lavoro mostra che le interazioni tra ecDNA e BRD4 portano all’aggregazione spontanea degli ecDNA nel nucleo cellulare attraverso un processo di separazione di fase, inducendo la formazione di condensati di ecDNA.
All’interno di questi condensati, le interazioni tra diverse molecole di ecDNA portano in contatto specifici oncogeni con sequenze di Dna che ne favoriscono l’attivazione. Questo meccanismo può aumentare l’attività degli oncogeni ben oltre quanto sarebbe spiegabile dal semplice incremento del numero di copie dei geni presenti nel sistema.
Le previsioni formulate dal modello sulla struttura dei condensati sono state infine confermate in laboratorio attraverso dati sperimentali ottenuti su cellule tumorali.
